 |
 |
|
Existing applicants/evaluators log in here
|
|
Cooperability
| Project leader |
Polić Bojan |
| Project co-leader: |
Livija Deban |
| Administering organization: |
University of Rijeka Medical School |
| Partner Institution/Company: |
1. London Research Institute / Cancer Research UK / King’s College London |
| Grant type: |
1B |
| Project title: |
The role of pathogen-driven inflammation of visceral adipose tissue in the development of Diabetes Mellitus type II |
| Project summary: |
Obesity, and its main clinical complication diabetes mellitus type 2 (DM2), has a major impact on life expectancy and quality of life. DM2 is characterized by chronic high blood glucose levels and insulin resistance, but also with chronic low-grade systemic inflammation. This inflammation is thought to be an important underlying cause of insulin resistance and an inducer of the most life-threatening pathologies of DM2. Accumulation of fat in visceral adipose tissue (VAT) has long been recognized as an important contributor to the development of insulin resistance. Recently it was shown that systemic inflammation in DM2 also originates from VAT: As body weight increases, pro-inflammatory cells accumulate in VAT in a Th1-like immune response. Moreover, these cells play a key role in the development of obesity-associated insulin resistance and are therefore a promising target for future DM2 therapy.
Despite the fact that obese fat behaves like it is virally infected, very little attention has been given to aggravating factors that may contribute to VAT-inflammation and the induction of DM2. In this project we will investigate the role of pathogen-driven pro-inflammatory stimuli on the development of obesity-induced glucose intolerance and insulin resistance. Using the well-defined diet-induced obesity model, we will induce DM2 in mice. LCMV, Listeria Monocytogenes and mCMV, which readily infect VAT, will be used as models for acute and chronic infection of abdominal fat tissue. With genetically modified animals, we will be able to determine which cell subset most prominently affects insulin sensitivity and glucose homeostasis. A focus will be on NK, CD8 T and ?? T cells. Hyperinsulinemic euglycemic clamp studies of mice will reveal insulin-dependent glucose uptake, as well as evaluation of hepatic glucose production. Detailed analyses of metabolic alterations caused by immune cell-mediated inflammation will be evaluated through metabolic cage investigation. Also, we have set up a unique new human study to investigate leukocyte numbers in human abdominal fat tissue of obese and obese diabetic people. Finally, we will determine whether CMV infection of obese people has an impact on the immune cell composition in VAT and on DM2 disease status.
In summary, this study aims to elucidate the role of pathogen-induced VAT-inflammation in the development of obesity-driven diabetes mellitus type 2 in mice and men. Our project will be a major boost for fundamental diabetes research in Croatia. We therefore consider this project of high biological, clinical and social relevance. |
| Hrvatski sažetak: |
Debljina, i njezina glavna klinička komplikacija diabetes mellitus tip II (DM2), ima snažan negativan učinak na duljinu i kvalitetu života. DM2 je karakteriziran kroničnim visokim razinama glukoze u krvi i rezistencijom na inzulin, ali isto tako i kroničnom sistemskom upalom niskog intenziteta. Opće je mišljenje da je ta upala važan uzrok rezistencije na inzulin kao i brojnih komplikacija vezanih uz DM2 koje ugrožavaju život. Akumulacija masti u visceralnom adipoznom tkivu (VAT) je već duže vremena prepoznata kao važan čimbenik koji doprinosi razvoju rezistencije na inzulin. Nedavno je pokazano da sistamska upala u DM2 vuče podrijetlo iz VAT: kako težina tijela raste, pro-inflamatorne stanice Th-1 tipa imunološkog odgovora se nakupljaju u VAT. Štoviše, te stanice igraju ključnu ulogu u razvoju inzulinske rezistencije ovisne o debljini i predstavljaju obećavajući cilj za buduću terapiju DM2.
Unatoč činjenici da se masno tkivo u debljini ponaša kao i tkivo inficirano virusom, vrlo mala pozornost je do sada bila usmjerena prema čimbenicima koji mogu pogoršati upalu VAT i inducirati DM2. U ovom projektu planiramo istraživati ulogu proinflamatornih stimulusa koji su uzrokovani patogenima u razvoju debljinom-izazvane rezistnecije na inzulin i glukozne netolerancije. Upotrebom dobro definiranog modela dijetom inducirane debljine, induicrati ćemo DM2 u miševa. Patogeni poput LCMV, Listerie Monocytogenes i MCMV, koji rado inficiraju VAT, biti će korišteni kao modeli za akutnu i kroničnu infekciju abdominalnog masnog tkiva. Upotrebom genetski modificiranih miševa, biti ćemo u mogućnosti odrediti koje subpopulacije stanica najjače utječu na razvoj rezistnecije na inzulin i na poremećenu homeostazu glukoze. U fokusu istraživanja biti će NK, CD8 T i ??T limfociti. Studije u kojima će se upotrijebiti metoda hiperinzulinemijskog-euglikemijskog klampiranja u miševa otkriti će poremećaje u inzulin-ovisnoj apsorpciji glukoze, te će omogućiti procjenu jetrene produkcije glukoze. Detaljne analize metaboličkih poremećaja uzrokovanih upalom posredovanom imunološkim-stanicama biti će procjenjivane istraživanjem uz pomoć metaboličkih kaveza. Također, osmislili smo i jedinstvenu humanu studiju za istraživanje limfocitnih subpopulacija u humanom VAT u debelih ljudi sa i bez DM2. Isto tako, utvrditi ćemo da li CMV infekcija u debelih ljudi ima učinak na kompoziciju imunoloških stanica u VAT i kako to utječe na razvoj DM2.
Zaključno, ova studija ima za cilj istražiti ulogu patogenima-inducirane upale VAT u razvoju DM2 u debelih miševa i ljudi. Očekujemo da će ovaj projekt imati važan učinak u poticanju bazičnih i kliničkih istraživanja dijabetesa u Hrvatskoj. Zbog toga mislimo da je ovaj projekt od velikog biološkog, kliničkog i socijalnog značaja. |
| Amount requested from UKF: |
1.470.670,00 HRK |
| Amount of matching funding: |
721.000,00 HRK |
|
|
|
